薯片味的孩子:囊性纤维化

2015-09-10 09:22 来源:丁香园 作者:费杨虹虹
字体大小
- | +

妈妈领着 5 岁的儿童入院,诉「他出的汗味道像薯片一样咸」,除此之外,他还有鼻窦炎、肺炎、和消化不良,这其实是一个关于囊性纤维化的故事。

流行病

囊性纤维化(Cystic Fibrosis,CF)是在高加索人群中最常见的致命性遗传疾病;它是一种常染色体隐性(AR)遗传病;

据称:每 25 个欧洲人血统中就有一个是携带者(Carrier);作为一种单基因的 AR 遗传病,发病者需要继承双拷贝的突变基因;这意味着两个杂合子的后代有 1/4 的可能性成为患者;

数据表明,世界上目前约有 7 万-10 万的 CF 患者,它的发病率在不同国家有所不同;WHO 称,在欧盟,每 2000-3000 个新生儿中就有一个 CF 的病患;在美国,CF 的发病率在 1/3500;在亚洲,CF 的诊断有明显的漏诊,因此发病率仍不明朗;但就已知的数据,CF 在亚洲人群的患病率较低。

病理

CF 的基因突变在常染色体 7q31 位置,这个基因正常编码产生一种称为囊性纤维化跨膜调节器(CFTR)的蛋白;CF 患者最常见的突变为 Phe508del 突变。

CFTR 是一种存在于上皮细胞膜上的氯离子通道,它将氯离子运出上皮,而到达内脏中各种通道的黏液中,从而维持黏液的正常的稀薄流动,在人体的各种管道都存在着 CFTR;

对于 CF 患者,氯离子分泌的途径被异常的 CFTR 阻断,导致通道中的黏液异常粘稠;类似的,在皮肤的汗管,氯化钠不能被重吸收,导致产生非常咸的汗液;

image005.jpg


症状和体征

黏液阻塞产生了一系列的问题:

在肺中,黏液不能排出,继发感染和炎症,并逐步导致肺功能衰竭;

在胰腺,胰酶排出的通道受阻,引起消化不良、脂肪泻和脂溶性维生素(A、D、E、K)缺乏;此外,慢性胰腺炎也会导致内分泌功能受损而引起糖尿病;

在生殖系统,精子不能被输精管排出,引起不育;当然,在胆道、肠道、鼻窦等也都有类似的情况;

 图片5.png

诊断

CF 的诊断必须满足以下 2 个条件:

1. 至少有一个内脏系统有 CF 的临床表现
2. CFTR 失活的证据(包括以下任一条)

(1)汗液中氯离子浓度 ≥ 60 mmol/L(两次测量)
(2)父母均携带 CFTR 等位突变基因
(3)异常的鼻电位差

对经新生儿筛查或同胞兄妹中确诊 CF 的婴儿,临床症状不是必须。

检验

1. 汗液氯离子浓度是最重要和简单的检查手段,它是通过采集汗液行离子电渗法(iontophoresis)并通过化学手段确定氯离子的浓度。适应症有:CF 筛查阳性的新生儿、有 CF 症状的新生儿(如胎粪性肠梗阻)、有 CF 症状的儿童(如男子不育、慢性肺炎等)、同胞中有确诊 CF 的患者。

2. DNA 检测,对于单用汗液氯离子实验不能确诊的患者,还应行 DNA 检测,如果患者的两个等位基因皆有 CFTR 突变,则可确诊。

3. 鼻电位差,通过测量 CFTR 鼻表皮两侧的电位差(NPD),亦是 CF 的诊断方法;对 CF 的患者,在平静状态下 NPD 电位差大,对刺激的反应小。

治疗

虽然诊断很简单,但是此病症目前尚未出现可以治愈的疗法或药物,传统的治疗主要以对症缓解为主,如通过 β2 受体激动剂扩张气道,抗生素抗感染,补充胰酶等;

然而大部分的患者都在二、三十岁时因肺功能衰竭而死亡,目前唯一可以延迟的办法只有肺移植手术。移植手术后一年存活率是 80%,五年存活率是 55%。

目前,通过靶向基因的治疗正蓬勃兴起,根据基因突变方式的不同,不同的新药正被研究和应用:

 Ataluren 能够针对突变为终止密码子的基因,使核糖体能够绕过终止密码子而翻译出 CFTR 蛋白。

 Lumacaftor(VX-809)及 VX-661 针对异常折叠的 CFTR 蛋白,使其能被正确转运至表皮,而不被泛素化销毁。

 Ivacaftor 针对受到异常调节的 CFTR 蛋白,使通道等正常发挥功能。

2015 年 7 月 2 日,美国食品及药品管理局 FDA 通过了 Ivacaftor/Lumacaftor 组合治疗双 Phe508del 突变患者,临床试验显示该组合可以改善而不仅是维持这种突变患者的肺功能。

我们期待新的治疗手段出现,为 CF 患者和家庭带来希望。


编辑: 费杨虹虹

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。同时转载内容不代表本站立场。