二甲双胍、糖尿病、癌:风马牛也相及

2015-09-24 11:30 来源:丁香园 作者:王强
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二甲双胍长期用于 2 糖尿病,但该药的新用途也已初显峥嵘。最近美国巴尔的摩的 Frykenberg 对二甲双胍用于癌症预防方面的问题做了综述,文章发表在 2015 年第 5 期的 General Dentistry。

二甲双胍的前世今生

拥有诸多商品名的二甲双胍,是 2 型糖尿病治疗的一线药物。价格低廉、不良反应较少,使其在世界范围内拥有了约一亿两千万拥趸。由于胰岛素的出现,双胍类曾从人们的关注中消失了几十年。

其实二甲双胍是一种源自植物山羊豆中药理活性成分的双胍类药物。山羊豆有很多名称,中世纪时作为茶类用于治疗诸如蛇咬伤、瘟疫、尿频、寄生虫等疾病。1922 年,Werner 和 Bell 从山羊豆中制成了双胍类药物,1929 年 Slotta 和 Tscheche 发现该药可以降血糖。

20 世纪 50 年代,法国批准将双胍类药物中的二甲双胍、丁双胍、苯乙双胍用于 2 型糖尿病的治疗。20 世纪 70 年代,由于对肾病、心血管疾病、肝脏疾病患者具有毒害作用,因此禁止了丁双胍及苯乙双胍的应用。1994 年美国 FDA 明确批准了二甲双胍的应用。

双胍类的不良作用

苯乙双胍及丁双胍可导致乳酸酸中毒,这是二十世纪七十年代美国市场禁止这两类药物的原因。二甲双胍也有乳酸酸中毒的风险,但其发生率约为苯乙双胍的 1/10 至 1/20。服用二甲双胍者发生乳酸酸中毒的风险,据估计为 0.03/千人年。

不足 5% 的患者可出现二甲双胍所致胃肠道症状,如恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻。这类症状的发生率可通过饭中服药、起始低剂量应用而降低。据报道,约 3% 的患者会出现嘴里有金属味。9% 的患者维生素 B12 减少,但罕见贫血。

二甲双胍老药新用

自 2004 年起,该药已药品核准标示外用于多囊卵巢综合症的治疗,但有两项临床研究发现并不优于安慰剂。不过,2012 年的一项研究发现相比克罗米酚柠檬酸盐来说,二甲双胍可促进多囊卵巢综合症女性的排卵诱导及受孕率。二甲双胍联合克罗米酚柠檬酸盐的效果优于单用其中一种。

已有研究表明,二甲双胍可控制痴呆及帕金森病,并触发神经细胞的生长。啮齿类动物中临床前试验表明,二甲双胍延长了成年雄性大鼠的健康寿命及整体寿命,并在其他方面也有部分获益,如改善体能表现。过去几十年里,大量研究已经表明二甲双胍可触发多种肿瘤类型中的抗肿瘤活性。

二甲双胍的抗癌特点

2 型糖尿病的诸多后果之一就是癌症风险增加。试验性临床前期研究中,二甲双胍表现出了降低健康非糖尿病小鼠的肿瘤负荷、延迟肿瘤发生、延长其寿命的作用。2005 年,Evans 等报道服用二甲双胍的 2 型糖尿病患者发生癌的可能性降低。与此类似,2006 年加拿大阿尔伯塔大学的研究者报道,正服用二甲双胍的 2 型糖尿病患者癌症相关死亡率可能要低一些。

一项纳入了 2592 例乳腺癌患者的回顾性研究中,其中有 157 例 2 型糖尿病患者,作者发现仅行化疗者治愈率 8%,而化疗同时服用二甲双胍者的治愈率升高为 24%。这一鼓舞人心的证据引发了一波对各种癌症病人进行相关研究的随机对照试验热潮。

二甲双胍有望用于治疗各种癌症,包括但不限于皮肤癌、子宫癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌。实际上,二甲双胍可能有助于预防恶性肿瘤发病风险高的患者癌变。抗癌药物用于人群时必须经过数年的试验,代价高昂。但由于二甲双胍相对便宜,所以多数患者以及政府都可以承受。不过,尝试将二甲双胍用于肿瘤前,尚需更多研究。

已有研究发现,二甲双胍的潜在抗肿瘤性质是其降糖功能激活了信号通路所致。二甲双胍部分抑制线粒体呼吸链复合物 I,导致肝脏糖异生减少;由此所致的代谢应激进一步导致 AMPK 通路活化,使得新陈代谢及细胞生长的重要调节因子-哺乳动物雷帕霉素靶向基因(mTOR)通路受抑制。

由于新陈代谢及细胞生长对于癌症进展极为重要,因此二甲双胍可能对肿瘤的预防及治疗有作用。

此外,癌细胞在高糖及高胰岛素的环境中茁壮生长。研究提示,二甲双胍可能通过降低葡萄糖及胰岛素而间接抑制癌症生长。

由于作者是牙科医生,因此在综述中针对二甲双胍及头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的关系进行了重点讲述。

全世界每年确诊头颈部癌约为 60 万例,其中近 5 万例发生于美国。由于确诊常较晚,因此其五年生存率约为 50%。约 75% 的头颈部癌与吸烟及饮酒等危险因素有关。近年来,人乳头状瘤病毒感染已经成为头颈部癌的另一危险因素。

85% 以上的头颈部癌为 HNSCC。HNSCC 会累及口腔、涎腺、鼻旁窦、鼻腔、咽部、喉部、周围淋巴结。即使癌症风险稍有增加,也会成为值得关注的社会负担。因此很有必要寻求独特的癌症预防策略。

头颈部癌的治疗方案一般为手术或放疗。手术会切除治疗周围的非癌组织,因此很容易导致吞咽困难、构音障碍、凝血障碍,并损伤鼻窦、腺体及淋巴结,所以并不那么理想。

由于放射治疗更加精确,且器官保留的可能性更大,因此更加可取。不过,如 Sikka 等所写的那样,「……放疗抵抗及治疗后复发是头颈部癌患者的主要问题,仍是未来新型治疗策略的重中之重。」

由于二甲双胍下调 mTOR 通路活性,因此认为该药可阻断 HNSCC 的发展及生长。在一项人源性 HNSCC 细胞系研究中,二甲双胍通过 mTOR 信号通路而选择性抑制肿瘤细胞生长。二甲双胍的作用主要发生于口腔癌前病变的基底层,即发生增生的部位。

Vitale-Cross 在口腔特异性致癌物所致小鼠口腔癌的一项研究中报道:「二甲双胍显著降低致癌物诱发的口腔肿瘤病变大小及数量,并抑制向鳞状细胞癌的自发转变,所以可以抑制 HNSCC 的发生。」二甲双胍对 HNSCC 生长的强力抑制与大量细胞死亡无关。这些结果支持将二甲双胍临床用做 HNSCC 的靶向性化学预防药物。

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编辑: 张莹

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