本文不怼指南，仅给大家提供一个发散性思维，撼一撼王者「 penicillin」地位，对于化脓链球菌的治疗，Penicillin is not necessarily the best。
开篇伊始，先来回顾一下上呼吸道感染咽炎\扁桃体炎主要的病原体，化脓链球菌（A 组链球菌）.
2015 版的《抗菌药物临床引用指导原则》针对急性细菌性咽炎及扁桃体炎，治疗原则是（简单归纳）：
首选青霉素或阿莫西林。
过敏者，可使用四环素或氟喹诺酮，大环内酯类。
口服一、二代头孢菌素。
我们再看《热病》46 版：
接着我们看一下指南对于上呼吸道感染咽炎/扁桃体炎是怎么治疗的：
IDSA 的指南《GAS 咽炎诊治指南：IDSA 2012 更新版》治疗方案：
无青霉素过敏者：推荐（强，高）等级口服青霉素 V 钾，阿莫西林口服，苯唑西林肌内注射 1 剂；
青霉素过敏：推荐（强，高）等级一代头孢：头孢氨苄 or 头孢羟氨苄口服；
推荐（强，中）等级克林霉素，阿奇霉素、克拉霉素口服；
我们再来看一下欧洲的指南《急性咽痛管理指南》
欧洲《急性咽痛管理指南》对于急性咽炎等常见细菌主要是化脓链球菌，首选的药物是青霉素，青霉素之所以被选中，是因为它的作用、安全性、窄谱与低成本。对于幼儿，阿莫西林经常被用于代替青霉素，因为在一些国家，阿莫西林口服糖浆或混悬剂制剂的口味容易接受，但是在大一点的儿童中，阿莫西林不建议首选，因为 EB 病毒感染患者非常容易造成严重的皮疹（EB 感染的患者不建议使用阿莫西林与氨苄西林制剂，极容易出现严重皮疹，这是另外一个命题，可以放到一下个专题讨论）。
化脓链球菌对于青霉素敏感性高，在过去的 50 年并没有观察到对青霉素耐药性的增加。
提出 1 个问题：治疗上呼吸道感染咽炎/扁桃体炎化脓链球菌，青霉素是不是首选？
如果您的答案选择肯定
那么我们正式开始今天的议题。
首先还是欧洲的这篇《急性咽痛管理指南》，对于青霉素治疗有一段原文补充是：
对于化脓链球菌引起成人的咽炎/扁桃体炎的治疗，一项纳入 9 篇 RCT（2113 个病人）的 meta 分析中，将头孢菌素与青霉素（10 天疗程）进行比较，结果出乎我们意料，青霉素组微生物清除率与临床治疗失败率比口服头孢菌素组高出两倍，临床治愈率：OR 2.29（95%Cl 1.6-13.28），结果有利于头孢菌素组；对于治疗化脓链球菌引起儿童的咽炎/扁桃体炎，一项纳入 35 篇 RCT（7125 个病人）的 meta 分析中，将头孢菌素与青霉素进行比较，临床治愈率：OR 2.34（95%Cl 1.84-2.97），结果同样有利于头孢菌素组。但是，这两项 meta 分析，两组的差异无统计学意义。另外有研究表明，口服头孢菌素 4-5 天的治疗优于青霉素 10 天治疗方法，其细菌清除率：OR 1.47（95%Cl 1.06-2.03），临床总治愈率：OR 1.35（95%Cl 0.90-2.03），在质量好的研究中 OR 值甚至可以更高，结果更有利于头孢菌素治疗化脓链球菌引起的咽炎/扁桃体炎。
另外，有两篇 RCT 比较了头孢菌素和阿莫西林对儿童的疗效，结果没有显著差异。
最后《急性咽痛管理指南》最后还提出一个耐人寻味的提案：
传统上，推荐 10 天的青霉素治疗咽喉痛，最大限度地清除细菌。2011 年在西方国家，青霉素主要的作用是缩短喉咙痛的病程，而不是为了预防并发症。如果治疗的时间可以小于 10 天，那么，缩短治疗时间可提高依从性，减少不良反应。两篇 RCT 提出，青霉素缓解咽痛症状病程 10 天≈5 天＞3 天。
那么出现以上的这个结果可能的原因是什么呢？
化脓链球菌 Group A β-hemolytic streptococci (GABHS)
产β-内酰胺酶的细菌β-lactamase producing bacteria (BLPB)
咽炎/扁桃体炎 pharyngo-tonsillitis（PT）
1998 年，一篇回顾性调查 1975-1996 年 2140 例 GABHS 引起的复发性扁桃体咽炎发现，用青霉素或阿莫西林治疗后 30 天与 60 天的复发率由 70 年代时的 9% 与 10.7% 增加到 90 年代 25.9% 与 37.5%，明显高于头孢菌素或大环内酯类。原因是全身给药后，青霉素在扁桃体表面细胞外液中的浓度有限。在 20 世纪 90 年代，复发性 GABHS 感染比 20 世纪 70 年代更频繁发生，对于 8 岁以下的儿童中发生复发性 GABHS 感染的频率高于青少年，使用青霉素后发生复发性 GABHS 感染的频率高于其他抗菌药物。
2017 年，一篇系统综述报道，尽管青霉素治疗 GABHS 在体外的效果很好，但经常有报道提出青霉素无法清除来自上呼吸道 PT 患者的 GABHS，虽然大约一半的患者在接受治疗后，很可能成为 GABHS 携带者，但仍然会出现治疗失败或复发性感染。在急性发作 PT 患者中，使用推荐剂量的口服青霉素 V 钾或肌内注射青霉素治疗后，大概有 35% 或 37% 未能消除 GABHS。相比之下，头孢菌素和克林霉素在清除细胞内 GABHS 比青霉素更有效。此外，那些可以在细胞内积累到高浓度的大环内酯类（红霉素和阿奇霉素），比头孢菌素与克林霉素更有效地清除细胞内 GABHS。
青霉素治疗 GABHS 引起上呼吸道 PT 患者出现治疗失败的风险，有以下几个原因（表 1）：
1、 细菌相互作用：
（1）主要通过寄生在 PT 的细菌产生的β内酰胺酶（BLPB）灭活青霉素，从而保护 GABHS；
（2）GABHS通过与卡他莫拉菌属细菌共凝集，增强 GABHS 对人类上皮细胞的粘附能力（由于细菌共凝集，与青霉素相比，二、三代头孢菌素、阿莫西林克拉维酸钾在清除 GABHS 更有优越性）；
（3）对比其他抗菌药物，使用或反复使用青霉素治疗后，口腔微生态平衡被破坏（α-溶血链球菌、普雷沃菌属、消化链球菌能够干扰潜在细菌病原体生长的作用），导致莫拉菌属、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、拟杆菌属，梭杆菌属，卟啉单胞菌属等细菌量增多，从而使 GABHS 在咽喉/扁桃体区域更容易定植与感染；
2、青霉素在扁桃体细胞和扁桃体外液渗透弱，浓度低，导致 GABHS 胞内存活。（大环内脂类、头孢菌素和克林霉素在扁桃体表面液体中保持较高的浓度大于青霉素）；
3、GABHS 定植/携带（使用青霉素治疗后，GABHS 定植/携带在上皮细胞）；
4、抗菌药物使用后出现耐药性或耐受性（例如红霉素，青霉素等）；
5、不适当的剂量、疗程以及不恰当药物的选择；
6、依从性差；
7、外源性人体或物体接触的复发性感染（例如：牙刷或牙套）；
参考文献：
[1] Pichichero ME, Green JL, Francis AB，et al. Recurrent group A streptococcal tonsillopharyngitis[J]. Pediatr Infect Dis J. 1998，17(9)：809-815.
[2] Brook I. Treatment Challenges of Group A Beta-hemolytic Streptococcal Pharyngo-Tonsillitis[J]. Int Arch Otorhinolaryngol. 2017,21(3)：286-296.
